2020.06.06
终于等来，肾性贫血患者的福音——首个长效 EPO-α制剂 (达依泊汀 α 注射液)在我国正式获批
2020 年 6 月 17 日，国家药品监督管理局(NMPA)批准了协和发酵麒麟(中国)制药有 限公司的达依泊汀 α 注射液(耐斯宝®)上市，用于治疗接受血液透析治疗的慢性肾病患者肾 性贫血。这是首个长效 EPO-α制剂在我国获批上市，标志着肾性贫血患者的治疗迈入了新的 阶段。
达依泊汀 α 是一种长效的促红素制剂，通过基因工程和糖蛋白工程技术，对传统促红细 胞生成素(EPO)结构加以改造，提高了其受体亲和力、血浆半衰期和生物活性。达依泊汀 α 的半衰期是传统短效 EPO 制剂的三倍，用药间隔延长至每周一次或每两周一次。作为全球首 个长效 ESA，达依泊汀 α 已于 2001 年和 2007 年分别在美国和日本上市，用于肾性贫血的治 疗。本次获得 NMPA 批准在我国上市，实现了长效 ESA 在我国肾性贫血领域的首次突破，为 我国肾性贫血患者的治疗带来了新的选择。[2, 3]
科技驱动，满足临床实践需求
肾脏疾病目前影响了全世界约 8.5 亿人，每 10 例成人中就有 1 例慢性肾脏疾病(CKD)患者，随着全世界 CKD 负担的加重，预计到 2040 年 CKD 将成为第 5 大致死原因。CKD 已 成为我国一个重要公共健康问题，而贫血是 CKD 患者最常见的并发症之一。随着肾功能减 退，贫血的发生率逐渐升高，严重程度亦逐步加重。流行病学数据显示，我国 CKD 患病率约 占成年人群的 10.8%(1.2 亿人)，其中 50%以上患者合并贫血。目前，我国肾性贫血患者普 遍存在达标率低、依从性差等问题。[1, 2, 3]
贫血不仅降低患者的生活质量，也增加心血管疾病及死亡风险。国内研究发现，贫血是 CKD 患者发生心血管事件的独立危险因素，血红蛋白(Hb)每增加 10 g/L，发生心血管事件 的相对危险度下降约 17%。目前国内外指南均建议肾性贫血治疗的 Hb 靶目标值应介于 110 g/L~130 g/L，靶目标可根据肾病患者的年龄、合并疾病等情况进行个体化调整。[1, 4]
在过去 30 年间，肾性贫血治疗药物主要是 ESA 和铁剂，我国临床实践中应用的 ESA 全 部为短效 EPO。根据糖链的不同，EPO 分为不同亚型，包含更多唾液酸侧链的 EPO 亚型，会 呈现更长的血浆半衰期。达依泊汀 α 是一种新型促红细胞生成素蛋白，它通过在 EPO 的一级 序列中引入 5 个氨基酸变化创建了 2 个新的 N-结合糖链，因此，具有 5 个 N-结合糖链的达依 泊汀 α 终末半衰期较 epoetin-α/β 长 3 倍，使得其刺激体内红细胞生成的作用时间延长，从而 减少了给药频率，减少 Hb 波动性，降低医疗费用的同时，增加了患者的治疗依从性。
图 1 达依泊汀-α(右)与 EPO-α(左)生物学结构的区别
循证证据，夯实临床实践基础
达依泊汀 α 注射液在全球应用经验丰富，从在美国开展临床试验至今已有 20 年，有大量 文献发表。2002 年发表在《美国肾脏病杂志》(Am J Kidney Dis)的一项随机、双盲、非劣效 性研究的目的是确定降低给药频率时，达比泊汀 α 治疗血液透析贫血患者的疗效是否不劣于依泊汀。研究者将接受依泊汀治疗的患者随机分为继续每周 3 次静脉注射依泊汀(n=338)或 改为每周 1 次静脉注射达贝泊汀 α(n=169)治疗组。在长达 28 周(20 周给药期，随后 8 周 评估期)的时间内以维持患者的 Hb 浓度在基线值-10 g/L 至+15 g/L，且介于 90 g/L 至 130 g/L 给药。主要终点是基线与评估期(第 21 至 28 周)间的 Hb 水平。[4, 5]
结果显示，达依泊汀 α 治疗组从基线到评估期的 Hb 水平平均变化为(2.4±1.0) g/L， 依泊汀治疗组为(1.1±0.7) g/L，两组的差异为 1.3 g/L (95%CI，0.8-3.3)。该研究证实了达依泊汀 α 与依泊汀一样可安全有效地维持 CKD 患者的血红蛋白浓度，且其给药频率更低。 [5]
2007 年，由日本学者发起的多中心、开放标签研究将 513 例接受稳定剂量重组人红细胞 生成素(rHuEPO)治疗的透析患者，调整为达依泊汀 α 治疗。其中，接受每周 2~3 次 rHuEPO 治疗的患者(n=144，28.1%;n=305，59.5%)调整为每周 1 次达依泊汀 α 治疗;接受每周 1 次 rHuEPO 治疗的患者(n=64，12.5%)调整为每两周 1 次达依泊汀 α 治疗。维持 Hb 浓度在 100 g/L~130 g/L，如果可能，维持 Hb 在 110 g/L~120 g/L 范围内长达 52 周。当 Hb 浓度保持 在 105 g/L~120 g/L 时，可调整每周 1 次的达依泊汀 α 给药频率为每两周 1 次。[6]
结果发现在第 0 周维持 Hb 值 110 g/L~120 g/L 的患者占比为 23.6%，第 7 周为 41.3%， 第 11~22 周为 46.1%~51.9%，第 52 周为 45.6%。这项研究再次证明了达依泊汀 α 良好的耐受 性及安全性，在日本血液透析患者中延长达依泊汀 α 的给药间隔时间，可有效控制 Hb 的浓 度。[6]
在我国，达依泊汀 α 用于治疗透析患者贫血的两项 III 期临床试验已于 2015 年全部顺利 完成。两项试验由上海长征医院梅长林教授牵头开展，全国共有 29 家临床试验单位参与。
2018 年美国肾脏病学会(ASN)年会报道的一项头对头比较低氧诱导因子脯氨酰羟化酶 抑制剂(HIF-PHI)罗沙司他和达依泊汀 α 的 III 期临床研究，将 303 例患者随机分为每周 3 次口服罗沙司他(n=151)或每周 1 次达依泊汀 α(n=152)治疗组。研究的主要终点是基线至 第 18~24 周的平均 Hb 水平。结果显示，从基线到第 18~24 周，罗沙司他和达依泊汀 α 治疗组 的平均 Hb 之间的差异为-0.2 g/L(95%CI:-0.18~0.15)，Hb 维持率分别为 79.3%(95%CI: 72.0-85.5)和 83.4%(95%CI:76.5-89.0)。研究证实了每周口服 3 次罗沙司他的疗效，与每周注射一次达依泊汀 α 相比无明显差异。[7]
图 2 达依泊汀α(紫色)对比罗沙司他(蓝色)治疗的 Hb 达标情况
结语
达依泊汀 α 现已在全球 70 多个国家上市，用于肾性贫血的治疗，此次在我国获批上市应 用于临床，不仅可简化贫血治疗方案，为临床用药提供便利;方便的给药间隔时间利于血液透 析患者贫血的管理，也减轻了患者因频繁注射所带来的痛苦，改善了患者的依从性;同时可减 低医疗费用，缓解医疗负担。相信随着达依泊汀 α 在我国广泛应用于临床，我国透析患者肾 性贫血的治疗将迎来新的曙光。
参考文献
1. 中华医学会肾脏病学分会肾性贫血诊断和治疗共识专家组. 肾性贫血诊断与治疗中国专 家共识(2018 修订版). 中华肾脏病杂志, 2018, 34(11): 860-866.
2. Zhang L, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross⁃sectional survey[J]. Lancet, 2012, 379 (9818): 815⁃822.
3. Hayashi T, Joki N, Tanaka Y, et al. Anaemia and early phase cardiovascular events on haemodialysis[J]. Nephrology (Carlton), 2015, 20 Suppl 4: 1⁃6.
4. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney International Supplements (2012) 2, 279; doi:10.1038/kisup.2012.37.
5. Allen R Nissenson, et al. Randomized, Controlled Trial of Darbepoetin Alfa for the Treatment of Anemia in Hemodialysis Patients. Am J Kidney Dis. 2002 Jul;40(1):110-8.
6. Tadao Akizawa, et al. Darbepoetin Alfa Effectively Maintains Hemoglobin Concentrations at Extended Dose Intervals Relative to Intravenous rHuEPO in Japanese Dialysis Patients. Ther Apher Dial. 2007 Jun;11(3):220-6.
7. https://www.astellas.com/en/news/14326
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